博物館導遊泰德(威爾?法瑞爾
配音)是個愛崗敬業的好青年，其博學熱忱的講解博得了帶學生來此參觀的漂亮女教師麥琪(德魯?巴里摩爾
配音)的好感。老館長佈魯斯百利先生告訴了泰德一個不幸的消息：由於參觀的人數太少，博物館面臨著關張的窘境，唯一的拯救辦法就是推出一項其他博物館前所未見的新奇展品，老館長出示給泰德一本帶有地圖的神秘日記，其中指明了非洲扎格瓦部落迷失的一處聖陵所在，只要從中帶回一尊大型神像，博物館就有救了。黃衣黃帽??的泰德一身的狩獵裝扮，用具準備妥當後，他乘著輪船向非洲出發了。可是，急迫上路的泰德未曾料想，老館長的兒子小布魯斯百利事先撕去了日記中指明神像方位的重要一頁，後者一直盤算著把博物館變成停車場，自然希望泰德的此行落空。

到了非洲叢林的泰德一片茫然，一隻頑皮的小猴在遠處打量著這位戴著黃帽子的不速之客，顯然這隻小猴子對泰德發生了興趣，尾隨著泰德前行。泰德找到了地圖所示的古老神像，只是神像太小了，完全不像老館長描述的那樣宏偉，沮喪的泰德拍了一張照片發給了老館長。欣喜若狂的老館長沒有留??心神像的比例大小，回信確認說正是這尊神像。在泰德心情沮喪時，頑皮的小猴子貼心地陪在他的左右，寂寥的人猴之間由此產生了一段難捨的友誼，在泰德動身離開非洲時，小猴子也悄悄跟上了船。

與此同時，老館長正歡天喜地為寶貴神像的揭幕儀式忙著準備。回到了大都市的泰德驚訝地發現小猴子居然跟著自己來到了住宿的公寓，公寓嚴格規定不許寵物進入，頑皮的小猴惹惱了勢利的房東太太，泰德也被攆了出來。落魄的泰德隨後被叵測的小布魯斯百利推到了新聞發布會的現場，正當泰德想要說出神像的真相時，小猴子把館內的恐龍展品弄得一塌糊塗，在兒子的挑撥下，不明就裡的老館長一怒之下解雇了無辜的泰德。

無家可歸、繼而失業，看著天真的小猴，怒火中燒的泰德很快就消氣了，同病相憐的他給小猴起名為喬治。在發明家好友科洛維斯的幫助下，泰德弄來了投影儀用以放大神像的影像，從而暫時挽救了博物館即將被轉讓的命摺？墒牵�傩牟凰赖男〔剪斔拱倮�暗中破壞了投影儀，並嫁禍於喬治。

喬治不斷惹來麻煩，最終引來了動物管理署的官員，把喬治帶走並裝上了貨船，準備呋胤侵蕖Ｉ屏嫉柠滅魈嵝烟┑抡f他不應該錯過這個陪伴他面對人生低谷的朋友，恍然大悟的泰德衝上貨船救下了喬治。與老朋友再度重逢，興高采烈的喬治對泰德指明小神像正是幫助他們找到大神像的關鍵所在。再度走入非洲的泰德終於找到了真正的大神像，博物館由此成為了城中的觀光熱點，泰德與麥琪相愛了，布魯斯百利父子也和好如初，頑皮的喬治做了一件大好事。